“Kyle XY” conta a história de Kyle, um garoto de 16 anos que acorda subitamente no meio da floresta. Nu e sem nenhuma memória, ele é praticamente um recém nascido. Totalmente inocente e ignorante ao mundo, Kyle não conhece nem mesmo as coisas mais simples, como a maneira de comer, beber ou até mesmo falar, ele só conta com alguns instintos de sobrevivência.
Kyle acaba em um orfanato onde conhece a psicóloga Nicole Trager, que logo percebe que ele é um ser especial e decide “adotá-lo” enquanto a polícia procura por sua família. Apesar de não ter nenhuma lembrança de sua vida antes daquilo, Kyle é extremamente inteligente e consegue resolver as mais complicadas equações matemáticas, ler dezenas de livros em horas e possui uma grande habilidade e força corporal.
A família Trager é formada por Nicole, mãe e terapeuta, responsável pela integração de Kyle na família, Stephen, pai e chefe da casa, um homem trabalhador e muito dedicado, Lori, filha mais velha que tem como grande amiga Hillary, e o amigo Josh, que acha que Kyle é extraterrestre, pois além das coisas estranhas que o garoto faz, ele não tem umbigo.